Tau üretimine bağlı bir proteini kodlayan bir genin (üçlü motif proteini 11 (TRIM11)) Alzheimer hastalığına (AD) benzer nörodejeneratif hastalıkların küçük hayvan modellerinde bozulmayı bastırırken, bilişsel ve motor yetenekleri geliştirdiği bulundu. Pennsylvania Üniversitesi'ndeki Perelman Tıp Fakültesi'nden araştırma. Ek olarak, TRIM11'in AD gibi nörodejeneratif hastalıklara neden olan protein yumaklarının çıkarılmasında önemli bir rol oynadığı tespit edildi.
Alzheimer, şu anda hastalıkla yaşayan yaşlı erişkinlerde bunamanın en yaygın nedenidir. Hafızayı ve düşünme becerilerini yavaş yavaş yok eden ilerleyici bir beyin bozukluğudur.
AD'ye ek olarak, tau proteinlerinin NFT'lere agregasyonu, progresif supranükleer felç, Pick hastalığı ve tauopaliter olarak bilinen kronik travmatik ensefalopati dahil olmak üzere 20'den fazla başka demans ve hareket bozukluğu ile ilişkilidir. Bununla birlikte, tau proteinlerinin nasıl ve neden bir araya toplanıp bu hastalıkları olan hastalarda NFT'leri oluşturan fibriler agregatları oluşturduğu belirsizliğini koruyor. Bilgideki bu büyük boşluk araştırmacılar için etkili terapi geliştirmesini zorlaştırdı.
"Çoğu organizma, taupati hastalarının beyninde tau proteinlerinde gördüğümüz gibi kusurlu proteinleri ortadan kaldıran ve yanlış katlanmayı ve düğümlerin birikmesini önleyen protein kalite kontrol sistemlerine sahiptir ancak bu şimdiye kadar bilinmiyordu. Penn'de Kanser Biyolojisi profesörü olan PhD kıdemli yazar Xiaolu Yang, bunun insanlarda nasıl çalıştığını veya neden bazı bireylerde arızalanıp diğerlerinde çalışmadığını" söyledi. "İlk kez, tau işlevini denetleyen geni belirledik ve Alzheimer hastalığının ve diğer ilgili bozuklukların ilerlemesini önlemek ve yavaşlatmak için tedaviler geliştirmek için umut verici bir hedefimiz var."
Yang'ın laboratuvarında doktora sonrası araştırmacı olan ilk yazar Zi-Yang Zhang'ın da dahil olduğu Yang ve ekibi, daha önce TRIM proteinlerinin hayvan hücrelerinde protein kalite kontrolünde önemli bir rol oynadığını bulmuştu. 70'in üzerinde insan TRIM'ini inceledikten sonra, TRIM11'in tau toplanmasını bastırmada önemli bir rolü olduğunu buldular. TRIM11, tau proteinlerinin kalite kontrolü ile ilgili üç ana fonksiyona sahiptir. Birincisi, tau proteinlerine, özellikle hastalığa neden olan mutant varyantlara bağlanır ve onları ortadan kaldırmaya yardımcı olur. İkincisi, proteinlerin yanlış katlanmasını önleyerek tau için bir "şaperon" görevi görür. Son olarak, TRIM11 önceden var olan tau kümelerini çözer.
Lee ve Trojanowski tarafından oluşturulan ve sürdürülen Nörodejeneratif Hastalık Araştırmaları Merkezi doku bankasından AD'li 23 kişinin ölüm sonrası beyin dokularını ve 14 sağlık kontrolünü kullanan araştırmacılar bu bulguları doğruladılar ve TRIM11 protein seviyelerinin sağlıklı bireylere kıyasla önemli ölçüde azaldığını buldular.
TRIM11'in terapötik bir ajan olarak potansiyel faydasını belirlemek için araştırmacılar, TRIM11 genini birden fazla fare modelinin beynine iletmek için gen terapisinde yaygın olarak kullanılan bir araç olan adeno-ilişkili viral vektörü (AAV) kullandılar. Araştırmacılar, TRIM11 genini alan tau patolojileri olan farelerin, NFT'lerin gelişimi ve birikiminde belirgin bir düşüş sergilediğini ve çok daha gelişmiş bilişsel ve motor yeteneklere sahip olduğunu buldular.
Yang, "Bu bulgular bize sadece TRIM11'in insanları Alzheimer ve benzeri hastalıklardan korumada önemli bir rol oynayabileceğini söylemekle kalmıyor, aynı zamanda daha düşük seviyelere sahip bireylerde TRIM11'i yenileyen tedaviler geliştirebileceğimizi de görüyoruz" dedi. "Nörodejeneratif hastalığın ilerlemesini durduran gen terapileri geliştirme olasılığını keşfetmek için meslektaşlarımızla birlikte çalışmaya hevesliyiz."
